生命的源代码——干细胞

作者 | 栗薇薇 林梅

我们知道，我们每个人都来源于一个小小的受精卵，受精卵经过分裂、分化，形成不同功能和形态的细胞，最终发育成结构复杂、丰富多样的不同个体。

而那一个最开始的受精卵分化形成不同形态功能细胞的能力，就是细胞的全能性。

1868年， Haeckel在文献里提出一种通过产生多种类型的新细胞来修复身体的未分化的细胞概念，这大概是最早起的干细胞的概念了。但是，真正实验上为这种概念提供证据大概要到一个世纪之后，科学家观察到造血干细胞，胚胎癌性细胞、小鼠胚胎干细胞的获得等工作发布，干细胞研究就此拉开序幕。人们对干细胞的探索从胚胎干细胞到成体干细胞，再到诱导性多能性干细胞（iPSC）以及相关应用，从未停歇。进入21世纪以来，干细胞研究领域成果井喷式涌现，人们期待这种细胞之母能够在重大疾病的临床中发挥作用。

今天，小墨就带大家走近干细胞，一窥它的神奇魅力。

什么是干细胞？

干细胞是一类具有自我复制能力，可以分化成一种或多种功能细胞的早期未分化细胞。通俗的说，干细胞就是“起源细胞”（产生其他细胞的细胞），它可以分化发育为各种组织和器官。

按照所处的发育阶段不同，干细胞可以分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞是从早期胚胎或胚胎原始生殖细胞中分离出来的一群具有无限增殖和多向分化功能的细胞。成体干细胞则是存在于成年人或动物体内几乎各种组织器官中的多能性细胞，例如肌肉、骨髓、心脏、肝脏、上皮组织等均有干细胞的身影。

而且，不同干细胞分化潜能也不相同，有像胚胎干细胞这样的全能干细胞，有例如骨髓多能造血干细胞这样可分化出至少十二种血细胞的多能干细胞，也有例如肌肉中的成肌细胞、上皮组织基底层中干细胞这样的专能干细胞。

一个成年个体在正常生理情况下，干细胞主要功能是维持各个组织细胞的新陈更替，比如洗澡时搓下来的泥灰里就有衰老死亡的人表皮细胞，那么就要有新生细胞来补充。

而在病理情况下，干细胞则主要帮助我们修复损伤。比如我们的皮肤发生外伤时，干细胞参与修复和愈合损伤的过程。

干细胞的存在伴随一个人的一生，并随着人的衰老而不断衰老和减少。一个直观的例子，我们知道随着年龄的增长，人的毛发会变成灰白色，研究证实，这种变化正是由于黑色素干细胞衰老减少所导致的。

干细胞可以用来做什么？

首先，最为大众所熟知干细胞应用大概就是所谓的骨髓移植治疗白血病了。

自20世纪70年代开始，骨髓移植就被用于治疗白血病和免疫缺陷性疾病。随着医学的进步和发展，人们发现白血病治疗中的有效成分主要是骨髓中的造血干细胞，使得造血干细胞移植在白血病及其他血液病的临床治疗中得到更为广泛应用。造血干细胞是最早被证实并进行研究的干细胞。和骨髓相比，造血干细胞成分更为简单，因而减少了移植后发生免疫排斥的可能，提高了移植成功率。造血干细胞是一类原始细胞，免疫原性弱，使得配型成功率得以提升。此外，造血干细胞的来源也更为丰富，其来源有3个部位：骨髓、外周血、脐带血，成人的骨髓和外周血以及刚出生婴儿的脐血和胎盘中均可分离到造血干细胞，也为临床治疗提供了更多选择。

提到来源，不得不说几个机构。（1）中国造血干细胞捐献者资料库，简称中华骨髓库（China Marrow Donor Program, CMDP）,该机构收集造血干细胞志愿捐献者信息，为血液病患者提供检索配型相合的志愿者和移植相关服务。截止2017年底，该机构总库容超过242万人份，累计为临床提供造血干细胞超过7000例。（2）脐带血造血干细胞库，是专门提取和储存脐血造血干细胞并为患者提供干细胞配型查询和储备资源的机构。目前国内的北京、天津、上海、广东、山东、浙江等地均有脐带血造血干细胞库。

除了造血干细胞外，另外一个已用于临床治疗的干细胞是间充质干细胞。间充质干细胞存在于人体的很多组织中，比如骨髓、肌肉、软骨、脂肪、脐血、胎盘。之所以被称为间充质干细胞，是因为它可以分化发育为成骨、软骨、脂肪、骨髓基质细胞等间充质系列细胞。如果将人体内的各种细胞都看成是职业不同的个体，那么间充质干细胞堪当“职场万金油”。它不仅能够分化发育成各种间充质系列细胞，还能根据需要分化为非间充质系列细胞，比如肌细胞、神经细胞、肝脏细胞等。它可以通过分泌细胞因子减少炎症、减少细胞凋亡、促进其他干细胞增殖以及调节免疫。当然，它还有个非常可贵的品质，就是“不挑工作地点”，移植异体间充质干细胞不会引起免疫排斥反应。这些特质使得间充质干细胞在临床上得到了很好的应用。

2010年，Osiris公司利用成人骨髓中分离的间充质干细胞生产出干细胞药物Prochymal，并在美国以罕见药的方式获批上市，用于Ⅰ型糖尿病的治疗。Ⅰ型糖尿病病因是由于自身免疫异常导致胰岛B细胞受损不能分泌胰岛素，传统治疗方法是皮下注射胰岛素以达到降低血糖的目的，但该方法治标不治本。而临床研究发现Prochymal具有调节免疫保护胰岛B细胞不受损害的作用，因而对于Ⅰ型糖尿病来说Prochymal能够为其带来痊愈的希望。

时间到了2012年，Prochymal在加拿大获批上市，用于治疗儿童急性GvHD（移植物抗宿主病）。GvHD是骨髓移植后的主要并发症和死亡原因，通俗的说就是移植物中的免疫细胞将病人的体细胞当成异己的敌人进而发动攻击，急性GVHD的主要病变是引起皮肤、肝脏和消化道细胞坏死，严重时可引起广泛的肠道黏膜和皮肤脱落，对真菌和细菌感染的易感性增高，从而发生致病性感染。而研究发现Prochymal能够抑制异常的免疫反应，在一个小规模临床试验中，约60%的儿童使用此药后症状得到改善。

2012年，来源于新生儿脐血的干细胞制剂Cartistem在韩国获批上市，用于治疗由退行性疾病或反复性外伤引起的膝关节软骨损伤。将Cartistem注入损伤关节后，在微环境中损伤因子的作用下，刺激间充质干细胞分泌蛋白，激活软骨分化、调节炎症反应、诱导软骨再生等一系列修复机制。著名足球教练希丁克就曾接受过Cartistem的治疗。

此外，以间充质干细胞为主要成分的干细胞制剂在急性心梗、克罗恩病等疾病的治疗中也已发挥作用。

干细胞与组织工程

干细胞的研究者们的脚步并不止于小打小闹，他们要干一票大的！生产组织和器官！

组织、器官的损伤或功能障碍是人类健康面临的主要危害之一，现代外科学的发展，对治疗人类组织、器官缺损虽有了很大的提高，但临床治疗方法仍然局限于3种：自体组织移植（例如在治疗烧伤患者时的皮肤移植），异体组织移植（例如心脏、肝脏、肾脏移植），以及人工合成组织代用品移植（例如人造血管、心脏瓣膜移植）。自体组织移植虽然具有良好的治疗效果，但供体来自患者自身，来源匮乏且需要二次手术，异体移植面临供体来源少，且即使配型成功也存在免疫排斥反应，即使治疗成功，患者预后生活质量也会受到影响。而人工合成代用品仅能在有限领域起到修复作用。

“组织工程”正是在这样的背景下被提出，即利用细胞生物学、分子生物学、材料科学等新技术，像工厂生产零件一样，根据患者对组织或器官的需求，利用“原料”——细胞以及为细胞提供生存空间的支架在体外培育出适合结构的组织或器官，制备完成后再为患者移植，作为支架的生物材料在体内逐渐降解，移植的组织或器官替代原有受损组织或器官。

那么，既然我们说干细胞是母源细胞，可不可以利用干细胞的这种分化上的全能性，以及它高度的更新和增殖能力，生长出我们需要的组织和器官呢？科学家对此进行了探索。

刚才我们提到了组织工程的“原料”细胞，这些细胞被称为种子细胞。种子细胞主要有3个来源：

一是与缺损组织同源的自体细胞，可以通过将活检或穿刺所得的组织进行体外分离培养获得，自体细胞具有无免疫排斥反应的优势，本应是首选种子细胞，但由于其来源于患者自身，数量上具有局限性，且在疾病或是衰老状态下，自体细胞增殖能力较差，而组织工程需要高浓度且增殖能力强的种子细胞进行培养，因而自体细胞的应用有限；

二是组织特异干细胞，包括具有多向分化潜能的多能干细胞和具有定向分化潜能的专能干细胞，这些细胞经体外培养、诱导分化、基因修饰等技术定向分化为所需组织类型细胞；

三是胚胎干细胞，其具有较强的增殖能力，在适当条件下可以进行体外扩增并保持其全能性，而通过定向诱导分化，胚胎干细胞又能进一步分化发育为各种组织器官，因而在未来的种子细胞研究中占有重要地位。总之，采用干细胞作为组织工程种子细胞，可以为组织工程提供更加充足可靠的来源，这也是干细胞应用的主要方向之一。

2015年，Noguchi等利用小鼠胚胎干细胞体外诱导定向分化为胃细胞后，进一步3D培养得到一个3mm左右的“胃”，这个“胃”里有胃酸和可以分泌消化酶的细胞。同年。Dye等诱导人干细胞形成了类似人体肺的器官，但是该结构缺少进行气体交换的血管等关键“零件”，所以仅能作为实验室模型进行相关发育、突变和疾病研究。

当然，由于伦理上的争议，和技术上的局限，该领域大规模产业化还远未实现。

干细胞在中国

近年来，中国在干细胞基础研究领域成绩突出，特别是在证明诱导性多能干细胞与重编程、转分化、单倍体干细胞、成体干细胞与生物材料结合等方面尤为突出。但在干细胞临床应用领域，由于缺乏监管体系造成的干细胞“滥用”和不规范干细胞治疗曾饱受诟病。

自2015年开始，中国正逐步建立健全干细胞临床应用管理体系，直到2017年初，中国首批干细胞临床研究项目正式备案。2017年5月31日，Nature网站对其中的两项进行了详细的报道，分别是：利用人胚胎干细胞来源的神经前体细胞治疗帕金森病和人胚胎干细胞来源的视网膜色素上皮细胞治疗干性年龄相关黄斑变性（一种因衰老导致视网膜组织退化的眼病，可致盲）。这是中国在干细胞研究领域由实验室走向临床应用过程中踏实的一步。

这两项研究均是由中国科学院动物研究所周琪院士的团队与郑州大学第一附属医院合作开展。

其实，早在十年前，周琪院士已经带领他的团队着手规划中国干细胞库的蓝图。为什么要建立安全有效的干细胞库呢？这是因为，由于技术和安全性、复杂性等多种原因，自体来源干细胞的临床应用始终无法规模化，实际应用上，反而是异体干细胞移植方法更可能是一种现实的高效解决方案，但异体移植，永远绕不开免疫配型的问题。考虑到异体移植的相容性，很多国家都在致力于建立更为稳定安全的国家公共干细胞资源库以惠普更多民众。对中国来说也是一样，基于免疫配型的胚胎干细胞库也是为了针对不同疾病、不同细胞移植、不同人群配型要求，更好的服务于基于配型的干细胞临床研究和应用。

如今，周琪院士领导的北京干细胞库已成功的建立了200多株临床级胚胎干细胞系，这些细胞系的生物学安全性、有效性都经过了严苛的评估和检验，正逐步走向临床，同时，北京干细胞库正致力于扩充库容，以期建立更多规范的、标准的、遗传多样性更加丰富的临床级干细胞系。

同年5月11日，国际干细胞学会（ISSCR）官方杂志《Stem Cell Reports》在线发表了北京干细胞库建立的临床级人胚胎干细胞建系规范和质量评价标准。

干细胞在临床治疗领域的应用前景无疑是巨大的，但前提是有稳定、安全的、干细胞资源库提供保障。相信假以时日，干细胞必将成为制服一些疑难病症的有力武器，造福国人。

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